Comment l'ADN polymérase empêche-t-il les mutations?

Les mutations sont des modifications permanentes de la séquence nucléotidique d'un organisme particulier. Ils peuvent être dus à des erreurs de réplication de l'ADN ou à des mutagènes externes. L'effet d'une mutation peut être bénéfique ou délétère pour la cellule. Cependant, les cellules subissent divers types de mécanismes pour prévenir les mutations. L'ADN polymérase, qui est l'enzyme impliquée dans la réplication de l'ADN, est dotée de plusieurs mécanismes pour prévenir les erreurs lors de la réplication de l'ADN. Au cours de la réplication de l’ADN, les bases mal appariées sont remplacées par relecture. Immédiatement après la réplication de l’ADN, les bases mal appariées restantes sont remplacées par réparation des mésappariements dirigés sur les brins. De plus, les mutations causées par des facteurs externes sont réparées par plusieurs mécanismes tels que la réparation par excision, l'inversion chimique et la réparation de rupture à double brin. Si le dommage est réversible, la cellule est soumise à une apoptose afin d'éviter de transmettre l'ADN défectueux à la progéniture..

Zones clés couvertes

1. Qu'est-ce qu'une mutation?
      - Définition, types, causes
2. Comment l'ADN polymérase empêche-t-il les mutations?
     - Correction d'épreuves, réparation des discordances dirigées par brin

Termes clés: ADN polymérase, Réparation des mésappariements dirigés sur les brins, Protéines mutuelles, Mutation, Correction d'épreuves

Qu'est-ce qu'une mutation?

Une mutation fait référence à un changement permanent et héréditaire de la séquence nucléotidique du génome. Des mutations peuvent survenir en raison d'erreurs de réplication de l'ADN ou de facteurs externes connus comme mutagènes. Les trois formes de mutations sont les mutations ponctuelles, les mutations de décalage de cadre et les mutations chromosomiques..

Mutations ponctuelles

Les mutations ponctuelles sont des substitutions mononucléotidiques. Les trois types de mutations ponctuelles sont le faux-sens, le non-sens et les mutations silencieuses. Mutation Missense modifie un seul codon du gène, modifiant l'acide aminé dans la chaîne polypeptidique. Bien que mutations absurdes modifier la séquence des codons, ils ne modifient pas la séquence des acides aminés. Mutations silencieuses modifiez un codon unique en un autre codon qui représente le même acide aminé. Les mutations ponctuelles sont causées par des erreurs dans la réplication de l'ADN et par des mutagènes. Différents types de mutations ponctuelles sont présentés dans Figure 1.

Figure 1: Mutations ponctuelles

Mutations de décalage de cadre

Les mutations par décalage de trames sont des insertions ou des délétions d'un ou plusieurs nucléotides du génome. Les insertions, les suppressions et les duplications sont les trois types de mutations. Insertions sont l'ajout d'un ou plusieurs nucléotides à la séquence tout en les suppressions sont la suppression de plusieurs nucléotides de la séquence. Les duplications sont la répétition de plusieurs nucléotides. Les mutations par décalage de trames sont également causées par des erreurs de réplication de l'ADN et par des mutagènes..

Mutations chromosomiques

Les mutations chromosomiques sont des altérations de segments de chromosomes. Les types de mutations chromosomiques sont les translocations, les duplications de gènes, les délétions intra-chromosomiques, les inversions et la perte d'hétérozygotie. Les translocations sont les échanges de parties de chromosomes entre chromosomes non homologues. Lors de la duplication de gènes, de multiples copies d'un allèle particulier peuvent apparaître, augmentant le dosage du gène. Les suppressions de segments de chromosomes sont appelées deletions intra-chromosomiques. Les inversions changent l'orientation d'un segment de chromosome. L'hétérozygotie d'un gène peut être perdue en raison de la perte d'un allèle d'un chromosome par délétion ou recombinaison génétique. Les mutations chromosomiques sont principalement dues à des mutagènes externes et à des dommages mécaniques causés à l'ADN..

Comment l'ADN polymérase empêche-t-il les mutations?

L'ADN polymérase est l'enzyme responsable de l'addition de bases nucléotidiques au brin en croissance pendant la réplication de l'ADN. Étant donné que la séquence nucléotidique d'un génome détermine le développement et le fonctionnement d'un organisme particulier, il est essentiel de synthétiser la réplique exacte du génome existant lors de la réplication de l'ADN. En général, l’ADN polymérase conserve une haute fidélité lors de la réplication de l’ADN, en incorporant uniquement un nucléotide incompatible par 10⁹ nucléotides ajoutés. Par conséquent, si un mauvais couplage se produit entre les bases azotées en plus des paires de bases complémentaires standard, l'ADN polymérase ajoute ce nucléotide à la chaîne en croissance, produisant une mutation fréquente. Les erreurs de réplication de l'ADN sont corrigées par deux mécanismes connus sous le nom de correction d'épreuves et de réparation des mésappariements dirigés sur des brins..

Relecture

La relecture fait référence à un mécanisme initial de correction des paires de bases erronées du brin d'ADN en croissance, qui est réalisée par l'ADN polymérase. L’ADN polymérase effectue la relecture en deux étapes. La première relecture a lieu juste avant l’ajout d’un nouveau nucléotide à la chaîne en croissance. L'affinité des nucléotides corrects pour l'ADN polymérase est plusieurs fois supérieure à celle des nucléotides incorrects. Cependant, l'enzyme devrait subir un changement de conformation juste après que le nucléotide entrant se lie à la matrice par des liaisons hydrogène, mais avant la liaison conventionnelle du nucléotide au brin en croissance par l'action de l'ADN polymérase. Les nucléotides à paires de bases incorrectes ont tendance à se dissocier de la matrice lors du changement de conformation de l'ADN polymérase. Par conséquent, l'étape permet à l'ADN polymérase de "vérifier deux fois" le nucléotide avant de l'ajouter définitivement au brin en croissance. Le mécanisme de relecture de l’ADN polymérase est présenté dans Figure 2.

Figure 2: Relecture

La deuxième étape de la relecture est connue sous le nom de relecture exonucléolytique. Il se produit immédiatement après l'incorporation d'un nucléotide mal apparié au brin en croissance dans un cas rare. L'ADN polymérase est incapable d'ajouter le second nucléotide à côté du nucléotide non apparié. Un site catalytique séparé de l’ADN polymérase connu sous le nom de Exonucléase de relecture de 3 'à 5' digère les nucléotides erronés de la chaîne en croissance.

Réparation de mésappariement dirigée par brin

Malgré les mécanismes de relecture, l'ADN polymérase peut toujours incorporer des nucléotides incorrects au brin en croissance pendant la réplication de l'ADN. Les erreurs de réplication échappées de la correction d'épreuves sont supprimées par la réparation des erreurs de concordance dirigée par le brin. Ce système détecte le potentiel de distorsion dans l'hélice d'ADN dû à des paires de bases non appariées. Toutefois, le système de réparation doit identifier la base incorrecte à partir de la base existante avant de remplacer la non-concordance. Généralement, E. coli dépend du système de méthylation de l’ADN pour reconnaître l’ancien brin d’ADN de la double hélice, car le brin nouvellement synthétisé risque de ne pas subir de méthylation de l’ADN prochainement. Dans E. coli, le résidu A du GATC est méthylé. La fidélité de la réplication de l’ADN est augmentée d’un facteur supplémentaire de 10.² en raison de l'action du système de réparation de mésappariement dirigé par le brin. Les voies de réparation des mésappariements d’ADN chez les eucaryotes, les bactéries et les E. coli sont montrés dans figure 3.

Figure 3: Réparation des mésappariements de l'ADN chez les eucaryotes, les bactéries et E. coli

Dans la réparation de mésappariement dirigée sur un brin, trois protéines complexes se déplacent à travers le brin d'ADN nouvellement synthétisé. La première protéine appelée MutS détecte et se lie aux déformations de la double hélice de l'ADN. La deuxième protéine connue sous le nom de MutL détecte et se lie au MutS, attirant la troisième protéine connue sous le nom de MutH qui distingue le brin non méthylé ou le brin nouvellement synthétisé. Lors de la liaison, le MutH coupe le brin d'ADN non méthylé immédiatement en amont du résidu G dans la séquence GATC. Une exonucléase est responsable de la dégradation du brin en aval du désaccord. Cependant, ce système dégrade les régions de moins de 10 nucléotides facilement synthétisables par l'ADN polymérase 1. Les protéines Mut des eucaryotes sont homologues à celles de E. coli.

Conclusion

Les mutations sont des altérations permanentes de la séquence nucléotidique du génome pouvant survenir en raison d'erreurs dans la réplication de l'ADN ou en raison de l'effet de mutagènes externes. Les erreurs de réplication de l'ADN peuvent être corrigées par deux mécanismes connus sous le nom de correction d'épreuves et de réparation des mésappariements dirigés sur des brins. La relecture est effectuée par l'ADN polymérase elle-même lors de la synthèse de l'ADN. La réparation des mésappariements dirigée sur les brins est effectuée par les protéines Mut juste après la réplication de l'ADN. Cependant, ces mécanismes de réparation sont impliqués dans le maintien de l'intégrité du génome.

Référence:

1. Alberts, Bruce. «Mécanismes de réplication de l'ADN». Biologie moléculaire de la cellule. 4ème édition., Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis, 1er janvier 1970, disponible ici..
2. Brown, Terence A. «Mutation, réparation et recombinaison», génomes. 2e édition. Bibliothèque nationale de médecine des États-Unis, 1er janvier 1970, disponible ici..

Courtoisie d'image:

1. «Différents types de mutations» Par Jonsta247 - Ce fichier est dérivé de: Point mutations-en.png (GFDL) via Commons Wikimedia
2. “ADN polymérase” de I, Madprime (CC BY-SA 3.0) via Commons Wikimedia
3. «Réparation des mésappariements d’ADN» Par Kenji Fukui - (CC BY 3.0) via Commons Wikimedia